История начинается в Токио с ученицей средней школы по имени Кагомэ Хигураши. Её семья уже несколько поколений владеет синтоистским храмом, в котором и живёт. Однажды по пути из школы Кагомэ заходит в небольшую постройку, в которой находится старый колодец — её младший брат Сота сказал ей, что в колодец упал их домашний кот, Буё, но сам Сота боится заходить в пристройку. Когда Кагомэ подходит к колодцу, из него на неё набрасывается демон-сороконожка, требуя отдать ей Камень Четырёх Душ (яп. Шикон но тама). Кагомэ удаётся кое-как отбиться от демона, но, когда она выбирается из колодца, она обнаруживает, что попала в средневековую Японию (период Сэнгоку Дзидай) и находится в лесу. Рядом с колодцем она видит дерево, к которому стрелой прикован молодой парень с собачьими ушами. Он спит.
Кагомэ набредет на небольшую деревню у окраины леса и встречает там старую мико Каэдэ, которая говорит ей, что та очень похожа на её старшую сестру Кикио, погибшую 50 лет назад. Каэдэ рассказывает, что перед смертью Кикио попросила сжечь тот самый Камень Четырёх Душ вместе с её телом. Кагомэ узнаёт, что Камень — священная реликвия, придающая демонам невиданную силу, которая уже не одно столетие хранится в храме этой деревеньки. 50 лет назад, когда настоятельницей храма была Кикио, ханъё (полудемон) по имени Инуяша пытался украсть Камень и нанёс при этом Кикио смертельную рану. Но она всё же сумела поразить его волшебной стрелой, прибив его к дереву, чем навсегда его усыпила, и успела забрать у него Камень перед своей смертью. Именно Инуяшу увидела Кагомэ в лесу, выбравшись из колодца.
Чуть позже выясняется, что Кагомэ — реинкарнация Кикио, и что у неё действительно есть Камень Четырёх Душ — он спрятан у неё в теле. Когда демон-сороконожка снова нападает на Кагомэ, вырывает из неё Камень и обретает огромную силу, Кагомэ приходится пробудить Инуяшу от волшебного сна, чтобы тот помог одолеть сороконожку.
Однако вскоре после этого Камень снова оказывается утерян, а Кагомэ случайно разбивает его на множество осколков, которые рассыпаются по всему миру. Сериал рассказывает, как Кагомэ и Инуяша вместе путешествуют по миру в поисках осколков Камня. По пути им встречается много людей и демонов, которые присоединяются к ним в поисках, либо напротив, пытаются им по разным причинам помешать. Во время путешествия Кагомэ и Инуяша становятся ближе друг к другу, между ними возникает чувство.